Синдром дефицита CDKL5 фактически представляет собой сложный симптомокомплекс, таргетная терапия для которого на сегодняшний момент, к сожалению, отсутствует. Лечение носит поддерживающий характер и предполагает мультидисциплинарный подход с привлечением врачей разного профиля – невролога, эпилептолога, гастроэнтеролога, ортопеда, пульмонолога, а также специалистов по реабилитации (нейропедиатра, физического терапевта, логопеда и др.); в случае тяжелого течения заболевания - паллиативного врача.
Основной симптом, на купирование которого при синдроме дефицита CDKL5 в первую очередь направлены усилия врачей и семей пациентов, - это эпилептические приступы, которые крайне плохо поддаются контролю даже с помощью политерапии современными противосудорожными препаратами. Классическое определение резистентности было дано Международной противоэпилептической лигой (International League Against Epilepsy – ILAE) в 2010 г. Согласно стандарту, резистентность констатируется, если нет ремиссии или значимого снижения частоты приступов после применения двух противоэпилептических препаратов – либо в монотерапии, либо в комбинации (препараты должны быть подобраны под тип приступов, применяться в адекватных дозировках и с достаточной продолжительностью). По данным научных публикаций последних лет, порядка 80-90% случаев CDD являются резистентными.
Наиболее выраженный первоначальный терапевтический эффект отмечен при применении вальпроата, ламотриджина, вигабатрина, клобазама, зонисамида и стероидов. Однако со временем эффективность этих препаратов уменьшалась. В исследовании с участием почти 50 семей, с точки зрения родителей, субъективно более эффективными (без уточнения критериев) были вигабатрин, далее клобазам, вальпроат и леветирацетам.
Традиционно считается, что основной тип приступов при CDKL5 – это спазмы (при этом они не всегда сопровождаются характерной для этого типа судорог гипсаритмией на ЭЭГ), для купирования которых по-прежнему используется в первую очередь вигабатрин и гормональная терапия. При этом, к сожалению, реакция на лечение инфантильных спазмов препаратами первой линии у детей с CDKL5-энцефалопатией низкая по сравнению с инфантильными спазмами других этиологий (данные, представленные Американской неврологической ассоциацией в 2020 г.). По статистике, которая – подчеркнем еще раз – ограничена в силу малого количества описанных случаев CDKL5-ассоциированной энцефалопатии, только примерно в 40% случаев удается добиться ремиссии в несколько месяцев. Длительные ремиссии – более 2-х лет – отмечаются только у 6% детей.
В целом кетогенная диета демонстрирует эффективность в виде снижения частоты приступов у 40-50% пациентов с фармакорезистентными эпилепсиями, однако данных конкретно по CDD не так много. Механизм действия кетогенной диеты заключается в потенциальной способности кетонов (бета-гидроксибутират) стабилизировать мембраны нейронов, снижать воспаление в мозге и влиять на активность нейротрансмиттеров (например, GABA). При этом применяться кетодиета должна под строгим контролем врачей, т.к. риски значительны из-за радикального изменения метаболизма (потеря воды и солей, дефицит витаминов, гипогликемия). Плюс нужно понимать, что дети с дефицитом CDKL5 в принципе часто испытывают трудности с кормлением – ГЭРБ, дисфагия, что усиливает обезвоживание и в целом усложняет соблюдение строгой диеты. Фактически «золотым стандартом» лечения кетодиета выступает для детей с дефицитом GLUT1, что понятно: мозг пациентов не может использовать глюкозу, а кетоны становятся альтернативным «топливом». Также накоплено достаточно научных данных, свидетельствующих об эффективности кетогенной диеты для больных с синдромом Драве (хороший ответ у 60%). CDKL5-эпилепсия резистентнее к кетодиете, чем многие другие генетические формы. По-видимому, это связано с особенностями патогенеза CDD: эпилепсия, в первую очередь, вызывается нарушением синаптической пластичности, на которую кетоны влияют слабее. Подводя итог сказанному: кетогенная диета может иметь место при CDD, но только при хорошей общей переносимости ребенком и постоянном мониторинге уровня электролитов, липидов, печеночных ферментов. Для большей эффективности вводить ее оправдано в раннем возрасте – до 3-х лет.
При CDD также может применяться стимуляция блуждающего нерва (VNS, Vagal Nerve Stimulation), однако его эффективность в целом ниже, чем при других резистентных формах эпилепсии. По имеющейся статистике снижение частоты приступов на ≥50% у детей с дефицитом CDKL5 достижимо в 30–40% случаев (при синдроме Леннокса-Гасто эта цифра – около 60%), полное прекращение приступов наблюдается крайне редко (5%). Причина, по всей видимости, в нарушении синаптической пластичности при дефиците CDKL5, на которую VNS влияет слабее, чем на «классические» формы эпилепсии. Плюс у детей с CDD часто наблюдается вегетативная дисфункция, что потенциально снижает ответ на стимуляцию. В заключение отметим, что в большей степени VNS показана детям с не частыми, но тяжелыми судорогами (лучше купирует именно длительные приступы).
Для 1-2% детей с синдромом характерно отсутствие судорог, что, однако, не влияет на основное заболевание. В этой связи еще раз подчеркнем, что CDD это в первую очередь энцефалопатия развития (ЭР): в связи с дефицитом или полным отсутствием кодируемой CDKL5 циклинзависимой киназы 5-ого типа у ребенка не формируются нейронные связи, необходимые для нормального функционирования мозга. И только во вторую очередь CDKL5 это эпилептическая энцефалопатия (ЭЭ): приступы также разрушают нейронные связки, препятствуя формированию психомоторных навыков. Но даже при отсутствии судорог задержка развития будет выраженной.
Довольно перспективным может считаться использование в качестве противосудорожного препарата при CDKL5 каннабидиола (CBD). Предположительно он влияет на ГАМК-ергическую систему (усиливая тормозные сигналы в мозге), на TRPV1-каналы (регулируя возбудимость нейронов) и серотониновые рецепторы (снижая тревожность). В 2015 г. была проведена третья фаза клинических испытаний каннабидиола у более чем 150 пациентов с синдромом Леннокса-Гасто. К концу исследования в опытной группе число приступов у участников снизилось на 44%. Таким образом был подтвержден противосудорожный эффект CBD при резистентных формах эпилепсии, а британская фармацевтическая компания GW Pharmaceuticals разработала препарат на основе 99-процентного каннабидиола – Эпидиолекс. Это первый и единственный одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Food and Drug Administration) каннабидиол для лечения судорог, связанных с синдромом Леннокса-Гасто, синдромом Драве и туберозным склерозом. На данный момент Эпидиолекс не имеет дженериков и является очень дорогостоящим. Все прочие масла CBD – это биодобавки, не являющиеся сертифицированными лекарственными препаратами (нет стандартизации дозы, есть риск наличия примесей).
После успешной II фазы клинических испытаний противосудорожного препарата Сотиклестат японской Takeda Pharmaceuticals на него возлагались надежды и в отношении CDD. Сотиклестат это ингибитор CH24H (фермент, участвующий в метаболизме холестерина в мозге), который теоретически снижал гипервозбудимость нейронов. Препарат был определен FDA как орфанный для лечения судорог при синдроме Драве и синдроме Леннокса–Гасто, рассматривался как потенциальная терапия для CDD, но «провалил» III фазу, не достигнув статистически значимого снижения частоты судорог по сравнению с плацебо. В июне 2024 г. сам фармпроизводитель Takeda сообщил, что прекращает исследования Сотиклестата.
Его основные механизмы: усиление тормозных сигналов в мозге за счет стимуляции серотониновых рецепторов, стабилизация нейрональной возбудимости за счет влияния на сигма-1 рецепторы, снижение частоты приступов из-за модуляции глутаматергической (возбуждающей) и ГАМК-ергической (тормозящей) систем. С 2018 г. фенфлурамин одобрен в ЕС, а с 2020 г. – в США для лечения судорог при синдроме Драве под названием Fintepla. Текущие исследования фенфлурамина при CDD находятся на II/III фазе (2023–2025). Если III фаза подтвердит его эффективность, Фенфлурамин может стать вторым одобренным FDA препаратом после Ганаксолона для CDD.
При этом, даже в случае его доказанной эффективности при CDD, вероятность его регистрации в России минимальна: в нашей стране амфетамин и его аналоги включены в Список I наркотических средств, т.е. они полностью запрещены к обороту, включая медицинское применение. Скажем, препарат Метилфенидат (риталин) – тоже производное амфетамина, однако в отличие от ЕС и США, где используется при СДВГ, запрещен в России. И даже низкодозированные препараты, как фенфлурамин, автоматически будут попадать под ограничения.
С 2018 по 2020 г. в России на базе НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева проводились клинические испытания американского препарата Ганаксолон, представляющего собой синтетический аналог аллопрегнанолона. Аллопрегнанолон (алло, ALLO) – синтезируемый в организме из прогестерона природный нейростероид, усиливающий тормозной эффект ГАМК, за счет этого снижающий возбудимость нейронов. Обладает антисудорожным, противотревожным и в целом нейропротективным (защищает клетки мозга от повреждений) действиями. Соответственно, его дефицит может приводить к судорожной активности и ряду других неврологических изменений. В этой связи интересно отметить, что на базе аллопрегнанолона создан единственный на данный момент одобренный FDA препарат для лечения послеродовой депрессии – Брексанолон (подтверждающий гипотезу о дефиците ГАМК-ергической системы как основе депрессии).
При CDKL5-ассоциированной энцефалопатии значительно нарушается баланс нейронов из-за изменений в глутаматергических (возбуждаюших) и ГАМКергических (тормозных) механизмах. Это приводит к гипервозбудимости нейронов и, как следствие, к судорогам и другим тяжелым неврологическим изменениям. Ганаксолон же действует как положительный аллостерический модулятор синаптических и экстрасинаптических ГАМК- рецепторов для повышения ГАМК-ергического тормозного тонусам. Проще говоря, усиливает связывание ГАМК с ее рецепторами, тем самым повышая торможение. Помимо снижения судорожной активности изучается его влияние на когнитивные функции.
Ганаксолон стал первым препаратом, одобренным для лечения судорог, связанных с CDD: в 2022 г. препарат был одобрен FDA, а в 2023 г. был рекомендован Международной противоэпилептической лигой и получил статус орфанного. В рамках российской части исследований Ганаксолона в группе, принимавшей препарат, медианное процентное изменение частоты больших моторных приступов за 28 дней составило –30,7% (в группе, принимавшей плацебо, –6,9%). На данный момент в России препарат получают 6 детей, участвовавших в клинических испытаниях на базе НИКИ. Производит Ганаксолон американская компания Marinus Pharmaceuticals под торговым наименованием Ztalmy.
Вместе с тем, все названные препараты, даже если допустить их высокую противосудорожную эффективность, не лечат само CDKL5-ассоциированное расстройство.
Определенную эффективность при CDD показывает прикладной анализ поведения (Applied behavior analysis, ABA-терапия). Он направлен на формирование навыков через положительное подкрепление и способен улучшать адаптивное поведение ребенка с дефицитом CDKL5: снижать тревожность, аутоагрессию, уменьшать стереотипии; в целом улучшать коммуникацию за счет обучения простым когнитивным и бытовым навыкам, например, выбор предметов через карточки PECS, взгляд. Для этого могут использоваться девайсы наподобие AAC (Augmentative and Alternative Communication), планшеты с голосовым выводом (например, Tobii Dynavox), системы для детей с тяжелыми двигательными нарушениями (Eye-tracking). Эффективность когнитивно-поведенческой терапии у детей с CDD в целом ограничена из-за тяжести неврологических нарушений, однако в случаях более легкого фенотипического проявления CDKL5-энцефалопатии возможно ее применение для лучшего развития психосоциальных навыков ребенка.
Детям с дефицитом CDKL5 также показана сенсорная интеграция для снижения стресса, улучшения внимания – использование тактильных панелей, утяжеленного одеяла, терапия движением (гамаки, балансировочные платформы). Согласно исследованию 2021 г., опубликованном в Journal of Neurodevelopmental Disorders, из 20 детей с CDD, получавших ABA + сенсорную терапию, у 7 улучшился зрительный контакт, у 5 – способность следовать простым инструкциям.
Для большего эффекта поведенческую/сенсорную интеграцию сочетают при CDD с собственно физической реабилитацией. При этом, учитывая тяжесть энцефалопатии CDKL5, а также трудноконтролируемые судороги на ее фоне, программа реабилитации должна составляться индивидуально для каждого ребенка. Основные задачи здесь – развитие крупной моторики, работа с подвижностью, мышечной силой. Вариантов занятий много, но не всем показан полный комплекс. Специалисты, как правило, комбинируют разные процедуры.
Можно выделить Системный метод функциональной работы на воде (the Integral Method of Functional Aquatic Work). Эта программа применяется с начала 2000-ых гг. и представляет собой физиотерапию на воде для вертикальной реабилитации ребенка. Система помогает развивать мышечную силу, подвижность суставов, гибкость и координацию, положительно сказывается на сердечно-сосудистой, дыхательной системах, улучшает неврологический статус ребенка. Использование свойств воды снижает риски травматизации (вода уменьшает нагрузку на суставы), положительно влияет на эмоциональное состояние и коммуникативные навыки ребенка за счет игровых элементов.
Отметим в целом несомненную значимость физиотерапии при двигательных нарушениях у детей с CDD. Она может включать занятия на батуте, мяче, балансировочной доске. Работа ведется над улучшением координации, моторики, амплитуды движений. Может применяться Бобат-терапия, или нейродинамическая реабилитация, использующая специальные позы и движения для подавления патологических рефлексов и стимуляции правильных двигательных схем. С осторожностью, но может использоваться Войта-терапия – так называемая рефлекторная локомоция. Ее принцип – активация врожденных двигательных рефлексов через давление на определенные зоны тела. Она может улучшить мышечный тонус, стимулировать перевороты или ползание. Из ограничений – серьезный стресс для ребенка из-за болезненности многих процедур и риск усиления эпиактивности.
Более щадящей методикой может считаться двигательная терапия Фельденкрайза. Этот подход к реабилитации основан на идее обучения через осознавание движений, его цель – раскрытие потенциала нервной системы через естественные, ненасильственные техники и за счет этого – улучшение функциональности тела ребенка. Метод на предполагает форсирования навыков, акцент делается на внимании к ощущениям, а не на результате как таковом. Через микродвижения, которые как бы «перезагружают» нервную систему ребенка, удается уменьшать гипотонию, улучшать дыхание и контроль головы, развивать базовые моторные навыки (перевороты, опору на руки). В качестве примера: ребенок лежит на спине, терапевт едва заметно покачивает его таз вправо-влево, наблюдая за реакцией; если ребенок напрягается, амплитуда уменьшается; постепенно движение связывается с поворотом головы (без принуждения), в результате через 5–10 сеансов многие дети начинают самостоятельно поворачивать голову в сторону движения. При этом снижается и тревожность ребенка, поскольку он чувствует себя безопасно в своем теле. Так как стресс при этой методике минимален, она как раз показана детям с серьезными неврологическими нарушениями.
В целом отметим, что периодические эпилептические приступы не являются противопоказанием для занятий. Однако в этом случае реабилитация должна проводиться избирательно и под контролем ЭЭГ-мониторинга.
Все названные выше направления физической и психокоррекции при синдроме дефицита CDKL5 носят симптоматический характер и направлены на улучшение жизни самого ребенка и семьи в целом. Прорыв в лечении самого синдрома возможен только при разработке заместительной генной терапии.
Ведущая организация, занимающаяся изучением и поиском терапии при CDD, – фонд LouLou. Основатель фонда – Маджид Джафар, крупнейший бизнесмен и филантроп иракского происхождения. У него и его супруги Линн четверо детей, CDD был диагностирован у их старшей дочери Алии. Фонд базируется в Великобритании и представляет собой некоммерческую организацию, финансирующую исследования CDD в Европе, Северной Америке и Азии. Линн Джафар также возглавляет созданный ею в 2017 г. в ОАЭ передовой центр педиатрической помощи High Hopes Dubai, обеспечивающий комплексную диагностику и реабилитацию детей с нейрозаболеваниями. В течение вот уже девяти лет LouLou Foundation проводит ежегодные встречи ведущих ученых, представителей фармацевтических компаний, врачей и пациентских сообществ CDKL5 для обсуждения имеющегося опыта и перспектив лечения CDD.
У всех на слуху революция, связанная с генотерапией спинально-мышечной атрофии (СМА) – нервно-мышечного заболевания, приводящего к летальному исходу у детей, рожденных без функционального гена SMN1. Теперь некоторые типы этого заболевания можно лечить с помощью препарата Золгенсма, т.к. ученые нашли способ использовать SMN2 для компенсации потери SMN1. Дело в том, что SMN2 является паралогом для поврежденного SMN1. Паралог – это ген, который возник в результате дупликации другого гена, поэтому функционально они очень схожи (в случае SMN1 и SMN2 – на 90%).
На сегодняшний момент ведутся поиски возможных компенсаторных механизмов дефицита CDKL5 на клеточном уровне. Так, ученые смогли идентифицировать фермент CDKL2, который обладает подходящими архитектурными особенностями, что делает его пригодным для сверхэкспрессии и возможной компенсации потери функции CDKL5.
При этом важно понимать, что SMN2 изначально присутствует в геноме пациента, тогда как CDKL2 требует искусственной активации или доставки: ген CDKL5 не имеет прямого паралога у человека, его эволюционный «родственник» CDKL2 лишь на 60% схож с ним. CDKL5 имеет длинный С-концевой домен, у CDKL2 он короче: не может полностью заменить CDKL5 в поддержании цитоскелета нейронов, ядерных функциях. То есть CDKL2 может лишь отчасти компенсировать функции CDKL5 (киназную активность, связанную с фосфорилированием мишеней, но не синаптические функции). Так, в исследовании 2021 г. CDKL2 снижал судороги у мышей, но не улучшал когнитивные функции.
Плюс CDD как заболевание – в принципе более сложная мишень, нежели СМА: CDD затрагивает мозг, куда доставка генов сложнее, чем при СМА (мишень — мотонейроны спинного мозга).
Девочки с синдромом дефицита CDKL5 гетерозиготны по мутации CDKL5: каждая клетка, экспрессирующая мутантный белок, также содержит функциональную, но неактивную копию гена. Одна из возможных стратегий лечения девочек поэтому – реактивация нормальной копии CDKL5 на инактивированной Х-хромосоме в клетках, где активен мутантный аллель. Этот подход направлен на восстановление функции белка CDKL5 в максимальном числе нейронов. Возможные стратегии реактивации – подавление ответственного за Х-инактивацию гена XIST или редактирование эпигенетических факторов (деметилирование ДНК, модификация гистонов). Может использоваться технология CRISPR/dCas9 для активации промотора CDKL5 на инактивированной Х-хромосоме: в отличие от классического CRISPR (пресловутые «генетические ножницы»), CRISPR/dCas9 не редактирует ДНК, а регулирует работу генов, влияя на экспрессию.
В 2020 г. ученые из Массачусетского технологического института (MIT) смогли реактивировать инактивированную Х-хромосому у мышей, подавив XIST. Сложность в том, что реактивация должна затрагивать только хромосому с нормальным CDKL5, иначе – усиление экспрессии мутантного гена. Плюс эффект может быть временным, тогда понадобится постоянная доставка системы в мозг (а это очень трудная мишень). Текущий статус разработок – по-прежнему доклинические испытания на животных моделях. Клинические испытания на людях не начаты во многом из-за рисков, связанных с эпигенетическим редактированием, его безопасностью: реактивация других генов на Х-хромосоме предположительно может вызывать в том числе онкогенез.
Американская компания PTC Therapeutics, специализирующаяся на разработке низкомолекулярных препаратов и генотерапии, имеет опыт применения аталурена (торговое наименование Translarna) для нонсенс-мутаций в гене DMD, приводящих к тяжелым формам мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). В настоящее время изучается возможность его применения при нонсенс-мутациях в CDKL5. Мышечная дистрофия Дюшенна – заболевание, при котором из-за мутации в гене DMD нарушается синтез белка дистрофина, что ведет к постепенному распаду мышечных волокон и тяжелой инвалидизации. Выяснилось, что аталурен способен заставить ядерный аппарат клетки как бы «игнорировать» образовавшийся в результате мутации стоп-кодон, используя механизм stop codon read-through: вещество связывается с рибосомой и позволяет ей «прочитать» стоп-кодон как аминокислоту, продолжая синтез белка дистрофина. Это приводит к образованию частично функционального дистрофина, даже если в гене есть преждевременный стоп-сигнал. В результате клинических испытаний было показано замедление прогрессирования МДД, например, сохранение двигательных функций.
С научной точки зрения понимание этого механизма дает не только надежду на лечение конкретно нонсенс-мутаций при МДД (таковых немного – порядка 10-15% случаев), но и в принципе показывает способ «пропускать» преждевременные стоп-кодоны, а значит, дает шансы на лечение других болезней, вызываемых нонсенс-мутациями, в том числе при CDD.
Translarna с 2014 г. разрешена к использованию в ЕС, но не одобрена FDA из-за недостаточности данных об эффективности, по мнению представителей организации (у некоторых пациентов уровень дистрофина повышается на 5–15%, не более).
Аталурен, как было сказано, может «работать» с нонсенс-мутациями и не эффективен при делециях или дупликациях. В этой связи нужно сказать о еще одном перспективном направлении лечения – антисмысловых олигонуклеотидах (ASO), позволяющих смягчать последствия тяжелых мутаций со сдвигом рамки считывания. ASO — это синтетические короткие последовательности ДНК или РНК, которые связываются с целевой мРНК и изменяют ее обработку для коррекции сплайсинга и восстановления синтеза белка.
Например, мутация c.1863_1864delAG – это делеция двух нуклеотидов (TGA>T) в позициях 1863 и 1864, как следствие p.Arg621fs – сдвиг рамки считывания, начиная с 621 позиции аминокислоты (12 экзон CDKL5), приводящий к синтезу нефункционального белка. Если ASO заставят клетку пропустить 12 экзон с этой делецией во время сплайсинга, мРНК соединит 11 экзон с 13, тогда рамка считывания потенциально может восстановиться. В результате белок будет короче, но сохранит ключевые домены.
Технология ASO уже применяется при СМА (препарат Нусинерсен, увеличивающий выработку белка SMN), миодистрофии Дюшенна (Этеплирсен пропускает экзон 51 в гене DMD, восстанавливая рамку), синдроме Хантингтона (ASO снижают уровень токсичного белка huntingtin). На данный момент на мышиных моделях CDD тестируют ASO, нацеленные на экзоны с частыми мутациями. Из ограничений ASO-терапии (помимо собственно нацеленности на мутации со сдвигом рамки): метод предполагает пожизненное введение – ASO действуют временно, требуют регулярных инъекций. Плюс не до конца изучены риски, в частности иммунный ответ (возможны побочные реакции на синтетические олигонуклеотиды).
Большие надежды семьи сегодня возлагают на попытки ученых с помощью аденоассоциированных вирусов-переносчиков (Adeno-associated virus – AAV) внедрять нужный участок ДНК в соответствующие клетки организма и тем самым «чинить» сам ген. Американская компания Ultragenyx ведет разработку генного препарата UX055. Это исследовательская программа, направленная на доставку функциональной копии гена CDKL5 человека в мозг с использованием аденоассоциированного векторного вируса 9 (AAV9). Этот вектор содержит нейрон-специфический промотор, предназначенный для стимуляции экспрессии функционального белка конкретно в нейронах, т.е. метод AAV9 обладает качествами, делающими его потенциально очень эффективным при лечении моногенных заболеваний, связанных с ЦНС. Так, векторы AAV9 могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) для лечения клеток центральной нервной системы. ГЭБ отделяет ткани мозга от кровеносной системы и мешает чужеродным объектам проникать в нервную систему. Непосредственно препарат UX055 с помощью AAV9 способен преодолевать ГЭБ и при внутривенном введении, но интратекальный путь (в спинномозговую жидкость) еще более повышает эффективность его доставки в мозг (высокие дозы вектора попадают в ЦНС, минуя печень, также меньший риск системного иммунного ответа по сравнению с внутривенным введением, плюс на мышах с CDD интратекальное введение показало лучший нейрональный захват).
Отметим, что сейчас уже создаются и модифицированные версии AAV9, например AAV9-PHP.eB — это вариант аденовируса 9, созданный в Калифорнийском технологическом институте (Caltech) с усиленной тропностью к ЦНС (способность переносчика точнее находить и проникать в нужные клетки) и широкой трансдукцией нейронов (захватывает не только кору, но и глубокие структуры мозга – гиппокамп, таламус).
При использовании AAV важно также понять, в каком возрасте/ до какого возраста ребенка генотерапия будет потенциально успешной: у ребенка первого года жизни низкий нейтрализующий титр антител, по мере взросления эта цифра увеличивается, что может сделать терапию незрезультативной. Предполагается, что оптимальное окно для терапии – ранний возраст до 2–5 лет. Например, в клинических испытаниях Zolgensma, AAV-терапии для СМА, у детей до 2-х лет эффективность была 60-70%, у детей старшего возраста – 30%. У взрослых пациентов предварительно могут применяться иммуносупрессоры для снижения иммунного ответа на вектор.
На мышиных моделях с CDD уже удалось продемонстрировать двигательные и когнитивные улучшения у подопытных животных, получавших UX055. Кроме того, лечение UX055 привело к коррекции гипервозбудимости нейронов в органоидной модели человеческого мозга, полученной из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов с CDD (это крошечные искусственные структуры, имитирующие ключевые особенности человеческого мозга).
Представленные Ultragenyx данные обнадеживают. Вместе с тем, на начало 2025 г. исследования препарата UX055 по-прежнему находятся на доклинической стадии (только испытания на мышах и органоидах мозга).
По реалистичным прогнозам, переход Ultragenyx к клиническим испытаниям препарата UX055 I/II фазы возможен в 2026-2027 гг.
Нужно понимать, что даже многообещающая терапия может быть остановлена, если риски перевешивают пользу, а в случае генотерапии ставки действительно высоки: использование вирусных векторов ведет к необратимым изменениям ДНК, может нарушать работу других генов (инсерционный мутагенез), вызывать иммунный ответ на вирусный вектор (например, гепатотоксичность), приводить к неконтролируемой экспрессии терапевтического гена.
Так, регуляторная в США структура FDA (U.S. Food and Drug Administration), без одобрения которой препарат не может перейти к клиническим испытаниям, неоднократно накладывала так называемые «клинические паузы» на исследования препаратов, в том числе использующих AAV: так было с генотерапией мышечной дистрофии Дюшенна из-за гибели подопытных животных на высоких дозах, гемофилии B – онкогенез предположительно именно на фоне лечения.
Помимо возможных регуляторных задержек, нужно учитывать и финансовую составляющую: «вывод» генотерапии на рынок сегодня это не менее 1 млрд.$, поэтому компании действуют крайне прагматично. Так, до 2023 г. еще одна американская биотехнологическая компания Taysha Gene Therapies разрабатывала генотерапию CDD с препаратом TSHA-120, однако приостановила исследования, переключившись на более распространенный, а потому имеющий бóльший коммерческий потенциал Ретт-синдром с препаратом TSHA-102.
Основной механизм в обоих случаях – также аденовирус AAV9, но с мини-копией MECP2 и CDKL5 соответственно (удаляют некритичные домены, полученная более компактная версия гена потенциально повышает титр вектора), плюс регуляторная микроРНК для контроля экспрессии белка. Из-за сходства патогенеза заболеваний Taysha планировала «вести» оба направления, но в 2023 г. перераспределила ресурсы в пользу Ретт-терапии. Клинические испытания TSHA-102 начаты в 2023 г. Первые результаты по TSHA-102 ожидаются уже в 2025 г.
В любом случае существование различных, конкурирующих между собой исследовательских подходов к терапии моногенных заболеваний ЦНС, о которых было сказано выше, увеличивает шансы на реальный прорыв в лечении синдрома дефицита CDKL5 в ближайшие десять лет.