Что такое расстройство CDKL5?

Выраженность симптомов может варьироваться от сравнительно легкого фенотипа (самостоятельная ходьба) до тотальной инвалидизации ребенка (неспособности удерживать голову, глотать). В любом случае автономное существование людей с CDD невозможно.

• Эпилептические приступы
  Дебютируют в первые месяцы жизни ребенка (в среднем в 1.5 месяца), трудно поддаются контролю с помощью противосудорожной терапии. В 70-80% случаев первые приступы возникают у детей на фоне засыпания, со временем могут учащаться и терять связь со сном. Так или иначе сочетание очень раннего дебюта судорог и их связь с циклом сон-бодрствование – своего рода триггер для подозрения CDD. Данные ЭЭГ в раннем младенчестве могут быть нормальными, однако впоследствии эволюционируют до аномальной фоновой активности. В целом характерен «эффект ускользания» от противосудорожной терапии: если спустя месяц после начала лечения отклик в виде снижения частоты приступов наблюдается у двух третей детей, то спустя полгода – только у каждого четвертого ребенка. По последним данным только в 10% случаев CDKL5-ассоциированного расстройства достижима ремиссия более чем на 6 месяцев. При этом довольно характерны периоды «медового месяца», когда спонтанно может прекращаться судорожная активность – безотносительно к терапии. При введении кетогенной диеты снижение частоты судорог отмечалось примерно у трети пациентов, с течением времени, однако, эффект снижался. Использование стимуляции блуждающего нерва (VNS) при дефиците CDKL5 также дает сколь-нибудь ощутимый (но также временный) противосудорожный эффект менее чем в половине случаев. Международной базой данных CDKL5 медианная частота судорог рассчитана как 2 приступа в сутки. Порядка 60% детей с CDD имеют от 1 до 5 приступов в день. Примерно у 10% количество судорог превышает 10 в сутки. Порядка 1-2% детей, напротив, вообще не имеют судорожной активности, т.е. в этом случае отсутствует эпилептическая энцефалопатия, что, однако, не делает возможным нормальное развитие у ребенка психомоторных навыков, т.к. сама энцефалопатия развития CDKL5 на сегодняшний день неизлечима.
• Выраженная задержка моторного развития
  По имеющейся статистике порядка 70% девочек и только 20-30% мальчиков с CDD приобретают навык удержания головы, сидения без поддержки достигает примерно 50% девочек и менее 10% мальчиков. Навыки ходьбы при дефиците CDKL5 очень ограничены: по последним данным только каждая пятая девочка с синдромом может самостоятельно ходить в том или ином возрасте, для мальчиков ходьба – вообще исключительное явление (1-2% описанных случаев). Также очень ограничены навыки работы руками: у 20-30% детей есть эпизодический целенаправленный хват, но он нестабилен из-за дискинезий; только 5-10% могут осознанно использовать руки (например, брать ложку). Наблюдается обилие дискинетических движений, апраксия, хорея, возникающие из-за комплексного нарушения работы нейронных сетей (так, дисфункция базальных ганглиев приводит к неспособности совершать скоординированные движения, снижение числа тормозных синапсов ведет к гипервозбудимости коры и подкорковых структур, как следствие – неконтролируемая двигательная активность). Отметим также тот факт, что около 5-7 лет у большинства детей наблюдается остановка моторного развития, после 10-12 лет – регресс и утрата ранее приобретенных навыков. При этом нужно понимать, что данные усреднены: индивидуальные случаи могут выходить за указанные диапазоны.
• Глубокая задержка психоречевого развития
  Очень ограниченная, а в подавляющем числе случаев – полностью отсутствующая речь; неспособность понимать обращенную речь. При CDD речевые навыки обычно не прогрессируют дальше лепета или криков, т.к. дефицит CDKL5 нарушает развитие центра Брока, зоны Вернике, в целом настолько сказывается на формировании нейронных сетей, что делает интеграцию сложных речевых функций крайне труднодостижимой. По имеющейся статистике менее 10 % детей с CDD в состоянии произносить отдельные слова к 7 годам. При CDD возможны невербальные формы взаимодействия с ребенком за счет, например, использования шкалы VB-MAPP (Verbal Behavior Milestones Assessment and Placement Program) как поведенческого подхода к оценке речевых навыков. Возможно использование карточек PECS, взглядо-управляемых устройств (айтрекинг Tobii Dynavox), а также специальных приложений – TouchChat, Proloquo2Go. При этом нужно понимать, что такого рода уровень психоречевого развития при CDD возможен, как правило, для детей с мозаицизмом, при миссенс-заменах, не ведущих к потере функции белка. При тяжелом фенотипе (преимущественно у мальчиков) будет отсутствовать не только речь, но и «комплекс оживления» и сколь-нибудь заметный эмоциональный отклик (улыбка).
• Нарушения в работе желудочно-кишечного тракта
  Можно сказать, что это не «побочный эффект», но непосредственно часть болезни: CDKL5 экспрессируется не только в мозге, но и в нейронах ЖКТ. Проявлениями глобальной дисфункция энтеральной нервной системы при CDD будут ГЭРБ с высоким риском аспирационных осложнений (в основе – снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера), хронические запоры (плохая моторика), метеоризм (из-за нескоординированной работы диафрагмы и глотки происходит заглатывание воздуха; плюс дисбиоз как таковой опять же возникает из-за гипомоторики кишечника, ведущей к застою пищи, а значит, активному брожению бактерий и усиленному газообразованию). Основа патогенеза названных проблем – нарушение синаптической передачи в блуждающем нерве, регулирующем согласованность сокращений, и гладкой мускулатуре ЖКТ, задающей ритм перистальтики (интерстициальные клетки Кахаля). В итоге при дисфункции блуждающего нерва нарушается согласованность между отделами ЖКТ: например, желудок может не расслабляться при глотании (атония), а тонкий кишечник – не реагировать на поступление пищи. При нарушениях в работе клеток Кахаля нет ритмичной перистальтики: пища «застревает», отсюда запоры, вздутие. То есть при дефиците CDKL5 желудочно-кишечный тракт неизбежно будет работать во многом несогласованно и как «в замедленной съемке». Для коррекции симптоматики – но только по согласованию с гастроэнтерологом, – применяют прокинетики (ускоряют моторику), ингибиторы протонной помпы (применяются при кислотозависимых заболеваниях ЖКТ, включая ГЭРБ), позиционирование, при дисфагии – загустители и логопедическую коррекцию глотания. При использовании пробиотиков нужно понимать, что причина не в самих бактериях, а «ленивом кишечнике»: даже полезные бактерии, введенные извне, не будут закрепляться в ЖКТ, если нет нормальной перистальтики. Отметим также, что, согласно регистрам CDKL5, порядка 40% девочек и 80% мальчиков по мере прогрессирования заболевания вынуждены питаться с помощью гастростомической трубки.
• Моторные и звуковые стереотипии
  Представляют собой не столько поведенческий феномен как таковой, сколько непосредственное проявление неврологических изменений при CDD. Так, для целенаправленных действий нужна слаженная работа коры, мозжечка и базальных ганглиев, а при CDD эти связи нарушены. Вместо сложных скоординированных действий возникают примитивные моторные циклы, - мозг как бы «застревает» в определенных двигательных / звуковых паттернах. Очень характерны стереотипии рук (помещение пальцев в рот, хлопанье в ладоши, «моющие» движения руками, тремороподобные движения - тряска кистями), стереотипии ног (их скрещивание). Стереотипии также можно рассматривать как механизм саморегуляции, помогающий мозгу снижать избыточное возбуждение. У здорового человека стереотипии гибкие и управляемые, при CDD это, скорее, патологический компенсаторный автоматизм, возникающий из-за поломки нейронных сетей: из-за нехватки ГАМК мозг с дефицитом CDKL5 не может подавлять перевозбуждение «изнутри», используя стереотипии как внешний тормоз (например, ребенок будет трясти руками при ярком свете/шуме, чтобы «заблокировать» избыточную сенсорную информацию).
• Расстройства сна
  Проявляются длительной бессонницей, неспособностью ребенка поддерживать необходимую продолжительность ночного сна, а также зачастую чрезмерной дневной сонливостью. Причина этих проблем при дефиците CDKL5 – не поведенческие привычки, как у большинства здоровых людей, но нейробиология CDD. Дело в том, что белок CDKL5, по всей видимости, критически важен для работы супрахиазматического ядра (своеобразных «внутренних часов» мозга). При его дефиците нарушается передача сигналов мелатонина, что ведет к сбою цикла «сон-бодрствование». При этом уровень мелатонина может быть нормальным: организм будет его вырабатывать (или получать из таблеток), но нейроны не будут на него реагировать. Именно поэтому, если при «поведенческой бессоннице» отмечается хороший ответ на мелатонин, то при CDD его эффективность только порядка 30-35%. Равно как и немедикаментозные способы коррекции – определенные повторяющиеся ритуалы перед сном, шторы блэкаут, белый шум, утяжеленное одеяло – не всегда могут давать желаемый эффект (как в случае с неврологически здоровым ребенком). Так как нарушения сна при CDD – подчеркнем еще раз – это в первую очередь генетически обусловленная дисфункция циркадных ритмов.
• Эпизоды неуемного смеха и/ или плача
  Это может быть непосредственно проявлением эпиактивности в определенных зонах мозга (гипоталамус, островковая кора), так называемые геластические и дакристические приступы. Смех/плач в этом случае не связаны с эмоциями как таковыми, носят механический непроизвольный характер. Если же это не приступ в чистом виде, то в целом можно отметить, что симптоматика CDD, внешне схожая с проявлением тревожного расстройства, связана с глубокими нарушениями работы лимбической системы и коры. Так, при CDD нарушается связь миндалевидного тела с префронтальной корой, тормозящей избыточные реакции, как следствие – эмоции могут возникать без внешнего стимула. Плюс при CDKL5-энцефалопатии нарушается синтез серотонина и норадреналина (по данным исследований, у мышей с нокаутом CDKL5 уровень серотонина в коре падал на 40%), что само по себе ведет к перепадам настроения. В свою очередь нехватка ГАМК как главного «успокаивающего» нейромедиатора может приводить к чрезвычайно острым реакциям на малозначимые стимулы и стереотипиям как попыткам снизить тревогу. У детей с CDD также могут отмечаться атипичные реакции на боль, вероятно, из-за нарушений в островковой коре и сенсорной интеграции.
• Нарушения зрения
  Известны как корковая зрительная дисфункция или корковая «слепота»: при отсутствии как таковой анатомической глазной патологии – сложности в оценке того, как именно мозг ребенка обрабатывает поступающую зрительную информацию. То есть «слепота» при CDD это именно дисфункция зрительной коры из-за дефицита CDKL5, не связанная напрямую с поражением глаз, но резко ограничивающая взаимодействие ребенка с миром. Характерен плохой зрительный контакт или его полное отсутствие, привычка уводить взгляд в сторону (данная особенность зачастую помогает опытным врачам-клиницистам дифференцировать CDD в отличие от Ретт-синдрома, при котором дети идут на зрительный контакт, инициируют его). Также распространены аномальные движения глаз, которые включают косоглазие (эзо-/экзотропия), а также горизонтальный и вращательный нистагм. В целом характерны значительные трудности в визуально ориентированных задачах, требующих прослеживания. Может иметь место аномальная реакция на яркий свет, например, отсутствие моргания. Для подтверждения корковой зрительной дисфункции используют зрительные вызванные потенциалы, ЗВП (англ. Visual Evoked Potentials): оценивают проводимость зрительных путей от глаз до коры с помощью регистрации электрической активности нейронов в ответ на световые стимулы. Если сигнал от глаз нормальный, но кора не реагирует, это подтверждает нарушение обработки зрительной информации. ЗВП могут также помочь отличить CDD от других заболеваний, например, атрофии зрительных нервов.
• Нарушения работы опорно-двигательного аппарата
  Для CDD характерен низкий мышечный тонус – так называемая генерализованная мышечная гипотония. Это опять же напрямую связано с неврологическим статусом: дефицит CDKL5 нарушает развитие моторных нейронов и синаптическую передачу в спинном и головном мозге, поэтому сигналы к мышцам передаются некорректно, отсюда и нескоординированность движений, и гипотонус. С возрастом может прогрессировать сколиоз, возникать контрактуры, деформации скелета. Возможны вывихи бедренных и коленных суставов, особенно на фоне судорог. В целях предупреждения применяются технические средства (вертикализаторы, коляски с поддержкой), физиотерапия для укрепления мышц и профилактики контрактур, также используется ортезирование (шины, корсеты для поддержки позвоночника и суставов). У 30% детей гипотония сменяется спастичностью, в этом случае может быть показана ботулинотерапия. Также может потребоваться хирургическое вмешательство (кифосколиоз, вывихи бедра).
• Нарушения дыхания
  Такие как апноэ, гипервентиляция, а также повышенный риск развития респираторных заболеваний. Эти явления связаны с нарушением работы дыхательного центра в стволе мозга, а также снижением мышечного тонуса в верхних дыхательных путях. В раннем возрасте из-за незрелости рефлексов (дисфагия, ГЭРБ) преобладают аспирационные осложнения (пневмонии), в дальнейшем на фоне гипотонии могут также учащаться обструктивные нарушения (спадение дыхательных путей), возрастать риски дыхательной недостаточности (при прогрессирующем сколиозе). Также сама судорожная активность может непосредственно влиять на дыхательный ритм. Так, тонико-клонические приступы часто сопровождаются остановкой дыхания (иктальное апноэ) из-за гиперсинхронного разряда в стволе мозга, временно «отключающего» дыхательный центр. После приступа возможна гиповентиляция или апноэ из-за истощения нейронов ствола мозга. Особенно опасно это при кластерных приступах, т.к. высок риск гипоксического повреждения. Плюс судороги могут быть триггером аспирации: во время приступа возможен обратный заброс желудочного содержимого из-за спазма мышц, как следствие – риск развития пневмонии.
• Минимальные дисморфические черты
  Также на сегодняшний момент выделяют некоторые минимальные дисморфические черты, характерные для детей с дефицитом CDKL5: широкий выступающий лоб, большие, глубоко посаженные глаза, большой рот, полные губы, большие промежутки между зубами, маленькие холодные стопы и маленькие кисти рук.