Синдром дефицита CDKL5 (англ. CDKL5 Deficiency Disorder — CDD) — это тяжелое, генетически обусловленное, но не наследственное в подавляющем числе случаев заболевание мозга с дебютом на первом году жизни ребенка, проявляющееся судорожными приступами, резистентными к терапии, а также выраженными неврологическими, когнитивными, поведенческими и функциональными расстройствами. Заболевание таким образом в первую очередь представляет собой энцефалопатию развития и только во вторую — эпилептическую энцефалопатию.
CDD носит Х-сцепленный характер, а потому значительно чаще поражает девочек, нежели мальчиков (может приводиться соотношение 4:1, профильная организация LoulouFoundation дает цифру 9:1). Распространенность заболевания в общей популяции также не известна в силу ограниченности данных, в научных статьях может фигурировать 1 случай на 40 000 — 60 000 живорожденных младенцев (цифра при этом получена на очень малой выборке и за счет соотнесения с выявляемыми случаями других генетических эпилепсий — синдромом Ретта (1:10 000), синдромом Драве (1:30 000) и др.)
Мальчики с CDD, в силу отсутствия у них второй (здоровой) копии гена CDKL5, как правило, имеют более тяжелые фенотипические проявления болезни: обнаружение у детей мужского пола с инфантильными спазмами патогенного/ вероятно патогенного варианта CDKL5 в большинстве случаев ведет к тяжелой инвалидизации (что не исключает, однако, отдельных случаев более легкого фенотипа).
Важно подчеркнуть, что, несмотря на генетическую природу синдрома CDKL5, в 99% случаев болезнь не является наследственной и поражает детей здоровых родителей, — мутация в гене CDKL5 возникает у ребенка de novo. Предупредить появление такого генетического отклонения невозможно: это естественный процесс, на который не влияют ни окружающая среда, ни питание, ни образ жизни родителей, ни какие—либо действия родителей до или во время беременности. В этой связи прогноз при планировании последующих беременностей в семье, столкнувшейся с болезнью, благоприятный.
В силу определенного фенотипического сходства синдром дефицита CDKL5 некоторое время рассматривался как атипичный вариант течения синдрома Ретта, но на сегодняшний день признан независимым заболеванием и классифицируется в каталоге генов и генетических заболеваний OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) как «Энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия 2—го типа» (Developmental and epileptic encephalopathy 2), код 300672. В начале 2020 г. Всемирная организация здравоохранения присвоила CDD диагностический код МКБ—10: G40.42.
Расстройство CDKL5 это врожденное заболевание, возникающее при дефиците или полном отсутствии в организме продукта гена CDKL5 — циклинзависимой киназы 5—го типа (cyclin—dependent kinase 5). Это белок, содержащийся в нейронах и участвующий в регуляции их созревания и синаптической пластичности. То есть, несколько упрощая, можно сказать, что ген CDKL5 содержит инструкции по созданию белка, необходимого для нормального развития мозга. Уровень CDKL5, по всей видимости, критически важен как для процессов созревания самих нейронов, так и формирования аксонов и дендритов (особенно в раннем постнатальном периоде, когда у ребенка очень быстро должна развиваться ЦНС). Хотя о всех конкретных функциях CDKL5 на сегодняшний момент известно далеко не все, предполагается также, что он участвует в регулировании активности других генов, в том числе MECP2, каузативного при синдроме Ретта (отсюда, вероятно, схожесть фенотипов).
При этом важно подчеркнуть, что CDKL5—ассоциированное расстройство не считается нейродегенеративным в строгом смысле, а значит, семьи вправе надеяться на обратимость заболевания в случае успешной разработки генной терапии. Однако на сегодняшний день болезнь неизлечима, и речь идет лишь о симптоматическом лечении, направленном на улучшение качества жизни детей с этим расстройством.
В 2019 году американский невролог Хизер Олсон предложила следующие минимальные диагностические критерии расстройства CDKL5:
Сам диагноз CDKL5—ассоциированной энцефалопатии может быть поставлен только на основании результатов проведенного молекулярно—генетического тестирования. При подозрении на генетический характер эпилепсии, как правило, назначается полное секвенирование экзома или полное секвенирование генома (включает также митохондриальные заболевания, частично хромосомные нарушения). При отсутствии данных о мутациях в известных генах по результатам этих исследований может быть показано проведение хромосомного микроматричного анализа экзонного уровня.
После получения результатов анализа обязательна перепроверка найденной мутации методом Сэнгера у ребенка и родителей (в случае заболевания у ребенка мужского пола анализ проводится только у матери, т.к. единственную Х—хромосому мальчик получает от матери). Фактически Сэнгер это побуквенное чтение конкретной области ДНК 500—1000 нуклеотидов в длину, вероятность ошибки здесь стремится к нулю. В случае нахождения у родителя аналогичного варианта CDKL5 необходима дополнительная консультация генетика, т.к. найденный вариант, возможно, не является патогенным, и причина состояния ребенка не CDKL5. Это связано с тем, что заболевание носит доминантный характер, т.е. фактически предполагает не носительство, но саму болезнь. А, учитывая тяжесть синдрома, маловероятно, что мать, имея патогенный вариант в гене CDKL5, клинически не имеет проявлений заболевания. Это возможно только при случайной инактивации второй Х—хромосомы со здоровой копией гена или же в случае гонадного мозаицизма (патогенный вариант имеет распространение только в половых клетках женщины, соматические же клетки «здоровы»). На практике такие варианты наследственного CDKL5 крайне маловероятны. Нахождение же аналогичного с ребенком варианта CDKL5 у отца наверняка означает, что причина состояния еще не найдена.
Выраженность симптомов может варьироваться от сравнительно легкого фенотипа (самостоятельная ходьба, ограниченная речь) до тотальной инвалидизации ребенка (неспособности удерживать голову, глотать и даже дышать самостоятельно). В любом случае автономное существование людей с CDD невозможно.
Нужно понимать, что синдром дефицита CDKL5 «молодое» заболевание, подтвержденных случаев описано не так много в научной литературе, соответственно, статистика на данный момент может не отражать в полной мере всех особенностей течения болезни. Несомненно, по мере дальнейшего выявления и описания случаев CDKL5—ассоциированного расстройства данные будут уточняться, статистика корректироваться. В том числе поэтому семьям так важно обращаться за генетическим консультированием (в случае наличия показаний), получать точный диагноз и заявлять о себе, тем самым помогая ученым накапливать данные для более точного понимания специфики заболевания.
До 2003 г. синдром дефицита CDKL5 не рассматривался как самостоятельное заболевание и считался атипичным (более тяжелым) вариантом течения синдрома Ретта, другого неврологического расстройства, впервые описанного австрийским педиатром Андреасом Реттом еще в 60—х гг. XX века. Синдром Ретта поражает почти исключительно девочек (также в силу Х—сцепленности), для него характерно нормальное развитие ребенка в первые 6—18 месяцев жизни, после чего происходит потеря двигательных и когнитивных навыков, утрата способности к общению, нарастающий сколиоз, появляются характерные стереотипные движения рук и судорожная активность (не всегда). В дальнейшем было установлено, что синдром развивается в связи с мутациями в гене MECP2, расположенном на Х—хромосоме.
Ген CDKL5 впервые был обнаружен на коротком плече Х—хромосомы в 1998 г. Ген изначально назвали STK9 (серин—треонин—киназа). В 2003 г. Вера Кальшоер с коллегами из института молекулярной биологии Макса Планка опубликовала первое исследование, которое связывало нарушения в работе этого гена с инфантильными спазмами, гипсаритмией на ЭЭГ и умственной отсталостью у нескольких девочек. Впоследствии ген STK9 стал известен как CDKL5, что означает циклинзависимая киназа 5—го типа (cyclin—dependent kinase 5). С 2004 г. стали появляться и другие исследования, демонстрирующие каузальность вариантов в гене CDKL5 и наличия соответствующего фенотипа у детей с мутацией в этом гене. С 2013 г. синдром дефицита CDKL5 фактически признан самостоятельным заболеванием. База данных CDKL5 впервые была опубликована в 2015 г., термин CDD закрепился в 2018 г. В базе OMIM синдром классифицируется как «Энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия 2—го типа» (Developmental and epileptic encephalopathy 2), # 300672.